In Evil Dead: Regeneration speel je als Ash, uiteraard ingesproken door de originele acteur, Bruce Campbell. Ash wordt, net als in de vorige films en spellen, in een bizarre, dodelijke situatie gegooid en moet zich met zijn aanschuifbare handonderdelen redden tegen demonische krachten. Ash is de enige overgebleven overlevende van een kamp die de Necronomicon vindt, het Boek der Doden. Uiteraard wordt de lichtelijk gestoorde Ash aangezien voor de moordenaar van zijn kampgenoten en in het Sunny Meadows criminelengekkenhuis gegooid, maar niet voor lang. Zijn psychiater Dr. Reinhard wil namelijk de krachten van de Necronomicon voor zichzelf hebben en probeert met rituelen en experimenten het boek te openen. Uiteraard gaat dat fout en wordt er wederom een demonisch leger losgelaten op het nietsvermoedende instituut.
Hordes aan Deadites, spoken en andere monsters bestormen het gekkenhuis en Ash moet wederom zijn rechtmatige plek innemen als de doder van het kwaad en de spreker van de machtig amusante one-liners. Hij zal zijn kettingzaaghand, boom-stick en andere wapens optimaal moeten benutten om dit nieuwe leger van het kwaad terug te drijven en de Necronomicon wederom veilig te stellen. Hij zal zelfs een 'sidekick' Deadite aan moeten nemen van bijna een meter lang die hij rond kan schoppen en misbruiken of mee zal vechten.
