Quake 4 is ID en Raven's vervolg op het verhaal neergezet in Quake 2. Quake 4 speelt zich dan ook direct na Quake 2 af tijdens de oorlog met de Stroggs. In Quake 2 lanceert de mensheid een tegenaanval op de thuisplaneet van de Stroggs en heeft één enkele marinier de Makros, de leider, van de monsterlijke buitenaardsen uitgeschakeld. De Stroggs zijn echter niet meteen verslagen en hergroeperen om een nog machtigere Markos te creëren en de strijd voort te zetten. Dit is het begin van Quake 4, jij speelt Matthew Kane, een elite lid van het Rhino Squad en de moedige tweede invasiemacht van de aarde op de Strogg thuisplaneet. Dit maal ben je niet alleen en heb je een peloton van mariniers met de beste wapens en uitrusting, evenals voertuigen zoals hoovertanks en looprobots.
Een simpele invasie van de thuiswereld is echter niet genoeg. Om de Stroggs te verslaan, besef je al snel, zul je er eentje moeten worden. Matthew wordt dan ook gedeeltelijk een Strogg en geïmplanteerd met hun geavanceerde technologieën en eigenschappen die je tegen hen kunt gebruiken. In de komende maanden wordt er ongetwijfeld meer bekend over de speciale eigenschappen die Matthew krijgt dankzij de mutaties zijn de Strogg technologie in zijn lichaam. Uiteraard zullen we ook een online modus kunnen verwachten en de nodige herkenbare ontwerpen, omgevingen en vijanden uit de Quake 2.
