Frame City Killer spelt zich af in een metropolis te Oost Azië en heeft in de hoofdrol een zekere ‘Crow’, huurmoordenaar van beroep. Hij is naar Frame City gestuurd om een ‘Khan’ te identificeren en uit te schakelen, deze man is een mysterieuze terrorist en het hoofd van een dodelijk new-age drugskartel. Niet alleen ‘Khan’, maar ook andere doelwitten zullen uitgeschakeld moeten worden. Je zult deze slachtoffers moeten volgen en onderzoeken voordat je op de perfecte manier kunt toeslaan. Uiteraard is dit alles gemixt met een duistere en verhaallijn, spannende achtervolgingen, obscure karakters en verschillende manieren voor spelers om hun doel te bereiken.
Crow zal met wapens, of te hand de nodige trucs kunnen uitvoeren in een vechtsysteem waar Namco trots op is. In het spel zul je verder dingen tegenkomen zoals vernietigbare omgevingen en zwaartekrachtsimulatie voor interactie met de omgeving. Verder zal Crow met zijn speciale stoere zonnebril in staat zijn om zijn doelwitten en mogelijke gevaarlijke personae te identificeren. Dit speelt een grote rol in het spel en komt handig van pas in de grote levendige wereld van Frame City. Tientallen onschuldige omstanders of vijanden zullen tegelijkertijd op het scherm te zien zijn.
