In Dead Rising speel je de overenthousiaste fotograaf Frank West. Frank is de foto van het jaar op het spoor en reist hiervoor naar een verlaten stadje waar mysterieuze dingen gebeuren. Al snel blijkt het stadje niet voor niets verlaten te zijn als de levende doden Frank met duizenden tegelijk begroeten. Frank ziet hier wel mogelijkheden voor een prijswinnende reportage en verschuilt zich in het locale warenhuis en gaat vanaf daar proberen om de zombies tegen te houden en het mysterie van hun oorsprong te ontrafelen. Frank kan alles in het warenhuis gebruiken als wapens, van bowlingballen tot scheppen. Pak iets op en gebruik het tegen de monsterlijke hordes aan vijanden. Of zorg dat je een voertuig te pakken krijgt om de groteske levende doden mee tot moes te rijden.
Gemakkelijk zal dit niet zijn want het winkelcentrum zit vol met letterlijke duizenden en duizenden vraatzuchtige hersenloze zombies. Tijd zal in Dead Rising een grote rol spelen, de fotograaf heeft afgesproken dat hij weer opgehaald wordt binnen 72 uur. Niet alleen zal de tijd een rol spelen bij het vinden van hete scoops, de tijd zal ook bepalen hoe sterk de zombies zijn. Als het nacht is zijn de zombies namelijk sneller en gevaarlijker dan overdag. Gelukkig zal de speler niet geheel alleen het spel hoeven te doorlopen. Gedurende zijn verblijf in het warenhuis zal hij medeslachtoffers ontmoeten die hem zullen helpen of die hij moet redden. Samen zul jij als Frank met deze personen de levende doden moeten trotseren en vooral, moeten overleven.
