Darksiders speelt zich af in een wereld waar de krachten van het kwaad de wereld vroegtijdig aan zijn einde hebben gebracht. Eigenlijk zouden de vier Horsemen of the Apocalypse de vernietiging overzien, maar deze vier monsterlijke half-goden worden verraden door hun meester, van hun krachten ontdaan en naar de aarde verbannen. Jij neemt de rol van ‘War’ op je en zult wraak zoeken voor wat jou en je drie broers is aangedaan. Je zult dan ook op zoek moeten naar de oplossingen voor je probleem, hoe krijg je je krachten terug en hoe vind je de meester die je verbannen heeft naar dit door demonen bevolkte en vernietigde oord.
Met de hulp van je monsterlijke paard ‘Ruin’ zul je een open spelwereld moeten verkennen voor nieuwe krachten en hints die naar de locatie van je ex-meester leiden. Op je pad vind je ontelbare monsterlijke wezens en demonen die met een arsenaal aan mythische en moderne wapens, rangerend van zwaarden tot raketwerpers, moet vernietigen. Het gevechtssysteem is diepgaand, maar makkelijk om onder de knie te krijgen. Kan jij wraak nemen en de normale orde van de wereld herstellen?