In Spider-Man: Friend of Foe probeert Activision een uniek concept door te voeren. Spider-man moet er namelijk op uit om al zijn beroemde vijanden te verslaan, zoals Venom, Doc Ock, Green Goblin en Sandman, om deze vervolgens over te halen om met hem mee te vechten tegen een bedreiging die zelfs deze kwaadaardige wezens te veel zou zijn. Samen zul je vervolgens talloze gevechten moeten houden en uitkiezen wie je favorieten zijn. Zo zullen alle slechteriken en hun hulpjes speelbaar zijn en verschillende unieke combinaties uit kunnen vieren. Sterker nog, door snel van karakters te wisselen zullen bijhorende karakters machtige aanvallen uitvoeren om vijanden te verdelgen. In de coöperatieve spelmodus zul je met een vriend het spel kunnen doorlopen.
Andere karakters die langskomen zijn onder andere Blade en Iron Fist, allemaal met hun verschillende eigenschappen die nodig zijn om in het spel verder te komen. Door de mogelijkheid snel te schakelen tussen de boeven en de hulpjes zul je nieuwe manieren vinden om vijanden en obstakels te overwinnen. Ook zullen spelers in de coöperatieve spelmodus Battle Arena’s vrijspelen waar gamers één-tegen-één in kunnen strijden om te kijken wie het beste is met hun favoriete karakters die ze ontgrendelen. Deze zullen veelal verborgen zijn in gebieden die pas de tweede keer dat het spel gespeeld wordt te vinden zijn en naast karakters ook pakken, krachten en mini-games beschikbaar maken.
