Vanquish speelt zich af in een nieit al te verre toekomst waarin Amerika en Rusland vechten om de overgebleven en snel oprakende energievoorraden. De Amerikanen hebben een ruimtestation in elkaar gezet om de energie van de zon te oogsten, maar de Russen hebben het station gevangen genomen en de zonne-energie omgezet in een schokgolf die San Francisco vernietigde. Deze poging om de Amerikaanse strijdkrachten te laten capituleren, pakt echter niet goed uit en de Verenigde Staten sturen hun gevechtsmachten om het station terug te krijgen voordat ze ook New York kunnen vernietigen.
Jij bent Sam, een onderdeel van de speciale eenheid die de vernietiging van New York moet voorkomen in een actietitel waarin de enorm grote omgevingen van het ruimtestation, evenals geavanceerde futuristische steden in de lucht de thuishaven zijn voor de vloeiende explosieve actie. Een dekkingssysteem zal de speler moeten bescherm terwijl hij in zijn unieke gevechtspak de vijand met een assortiment aan destructie wapens en bewegingsmogelijkheden te lijf gaat, maar ook in hand-tot-hand gevechten sta je je mannetje tegen de vijandelijke robots.
