Voor de nieuwe Serious Sam titel heeft de ontwikkelaar Croteam een compleet nieuwe engine gemaakt die meer detail en meer vijanden aan kan. Hierdoor belooft de ontwikkelaar dat er nog meer vijanden tegelijkertijd op het scherm te zien zullen zijn en deze nog gekkere aanvallen bezitten dan die in het eerste deel. Tevens zullen de maffe inwoners van de bizarre werelden die Sam in zijn nieuwe avontuur aandoet hem af en toe helpen, of dwars zitten. Waaronder de Zimba's, Elvians, ChiChe's en de Zixies. Sam zal deze wezentjes van een zekere dood moeten redden door vijf stukken van een magisch amulet te verzamelen en vervolgens hiermee zijn aartsvijand ‘Mental’ wederom te verslaan.
Naast met wapens kan Sam de meer dan 45 verschillende vijanden nu ook te lijf met diverse voertuigen. Het is nu zelfs mogelijk bij diverse beesten op de rug te springen en zo de vijanden te lijf te gaan. Bij elkaar zal het spel meer dan 40 gigantische levels bevatten verspreid over zeven werelden zoals de jungle en een moeras. Uiteraard blijft de snelle actie het zelfde en zal Serious Sam nog steeds droge opmerkingen maken. In deze moderne tijd kan online spelen ook niet meer achterblijven en Serious Sam 2 kan dan ook naar hartelust via Xbox Live gespeeld worden met vier spelers in de coöperatieve modus.
