Fallout 3 begint in Vault 101, een afgesloten gemeenschap voor de overlevende inwoners van Washington D.C. Deze nederzetting ligt in de ‘Capital Wastelands’ een omgeving vrijwel compleet vernietigd in de wereldwijde atoomoorlog in 2077, die Amerika tot ruines degradeerde. Deze wildernis is niet zo vriendelijk als je warme enclave en wordt bewoond door gigantische insecten, overvallers, slavendrijvers en zelfs supermutanten. Deze wezens zijn echter geen probleem voor een echte Vault-Tec engineer en dat zal dan ook handig uitkomen. Jouw leven staat namelijk plotseling op zijn kop als je op een ochtend leert dat jouw vader de wetten van de Vault-leider heeft geschonden en de wildernis in is getrokken. Uiteraard pak je je spullen en ga je hem achterna om uit te zoeken waarom. Je wordt meegesleept in een complex verhaal met talloze facetten en facties, waarin jij het overleven van talloze mensen moet beslechten.
Bethesda wil spelers in Fallout 3 vrijheid zonder limiet geven. Je kunt overal in de Capital Wastelands gaan en staan waar je wilt en de iconische monumenten van de Verenigde Staten in hun huidige staat bezoeken. Je karakter zal volledig aan te passen zijn met eigenschappen en specialiteiten, evenals fysieke verbeteringen. Ook is er uiteraard complete vrijheid om je morele grond te leggen. Ben je een barmhartige Samaritaan of een monsterlijke boef, elke situaties kan op talloze manieren uitgespeeld worden, met bijpassende beloningen en resultaten. Het gevechtssysteem zal nieuw zijn en spelers in staat stellen om de tijd te stoppen en aanvallen voor te bereiden en bijvoorbeeld lichaamsdelen van tegenstanders te beschieten met gruwelijke resultaten. Met een verbeterde ‘Radiant’ kunstmatige intelligentie zullen de karakters in het spel trachten zo realistisch mogelijk te handelen.
