City of the Dead vertelt het verhaal over een viertal hopeloze overlevenden die een door zombies overgenomen stad ontvluchten. Met een helikopter vliegen ze naar Isla Mortal, een sinister eiland waar ze denken veilig te zijn. Het is pas wanneer hun helikopter wordt vernietigd dat ze erachter komen dat ook dit eiland is overgenomen door de levende doden. Naast heel veel zombies bevind zich ook een geheime militaire basis op het eiland. Hier komen de slachtoffers aan wapens waarmee ze zich zolang mogelijk in leven moeten houden op het enge eiland.
Zowel met futuristische wapens als conventionele schietijzers kan de speler het eiland afspeuren opzoek naar doden om neer te schieten. Op dit gebied moet het spel een nieuwe standaard gaan zetten. City of the Dead moet het bloederigste spel tot nu toe worden. Hoofden, armen, benen en rompen kunnen compleet kapot geschoten worden. Daarnaast zijn er meerdere karakters om te spelen. Waaronder William McLean, die gespeeld zal worden door Tom Savini, de ster uit From Dusk Till Dawn. Naast alleen kan het spel ook samen gespeeld worden in een aantal verschillende modi. Zo is er een party mode, zijn er coöperatieve missies, een online optie voor vier personen en kan er split-screen tegen elkaar gestreden worden. Daarnaast belooft het spel ook multiplayer mogelijkheden die de speler in staat stellen om de zombie te spelen.
