Als een aantal huurmoordenaars van Agent 47's contractenkantoor vermoordt worden in een serie bloedige aanslagen, staat de gehele onderwereld op zijn kop. Het lijkt er op dat een nieuw ‘contractenkantoor’ de markt op huurmoorden met geweld wil overnemen. Voor onze kale huurmoordenaar is dat niets nieuws, hij is het gewend om op de hielen gezeten te worden en al snel heeft hij door dat hij het volgende doelwit is. Hij reist naar de Verenigde Staten om het gevecht naar de voordeur van de vijand te brengen. Maar onderweg moet hij nog de nodige klusjes klaren. Je bent immers een huurmoordenaar.
De nieuwe gameplay elementen in Hitman: Bloodmoney zijn vooral te vinden in de voorbereiding op een missie. Agent 47 zal namelijk betaald worden voor zijn vuile baantjes in harde valuta en zich daarmee kunnen uitrusten, of het op andere manieren laten rollen. Het uitgavenpatroon kan zelfs het verloop van het spel beïnvloeden. Zo zal de speler, als hij een vorige missie min of meer verpest door gezien te worden of door te veel commotie te schoppen, zijn schande kunnen afkopen. Op deze manier heeft hij de nieuwe missie niet te beginnen met het probleem dat hij herkend wordt omdat hij onzorgvuldig te werk ging in de missies daarvoor. De nieuwe versie van de 'Glacier' engine moet de wereld nog meer tot leven brengen en dat lijkt geslaagd.
