In Just Cause neemt de speler de rol aan van undercover CIA agent Rico Rodriguez. Deze spion is gespecialiseerd in het veranderen van corrupte regeringen en het is dan ook zijn taak om de criminele overheid van het Zuid-Amerikaanse eiland San Esperito omver te werpen. Deze regering van deze kleine staat in het hart van de ‘drugsregio’ bij uitstek wordt er van verdacht om massavernietigingswapens te herbergen en te verzamelen. Het is dan ook te begrijpen dat jij hier op af wordt gestuurd om te peilen wat er aan de hand is en het eiland, maar ook de wereld, te redden van een ramp.
Sluit jij je aan bij de rebellen? Of speel je andere facties op het eiland tegen elkaar uit om tot een confrontatie te komen die eindigt in een bloederige strijd? Het spel speelt zich af op een eiland van ongekende schaal. De machtige grote wereld zal de speler ruim 40 minuten kosten om te doorkruisen van één uiteinde van het eiland tot het andere. Althans, als de speler niet afgeleid wordt door een van de 300+ missies die het spel te bieden heeft. Deze missies kun je naar wens uitvoeren wanneer je wilt en er zijn een flink aantal land, zee en luchtvoertuigen beschikbaar om je te helpen het eiland te doorkruisen en deze missies te behalen.