In The Persistence speel je een overlevende op het gelijknamige ruimteschip dat uit koers is geraakt door een zwart gat. Het zwarte gat heeft er niet alleen voor gezorgd dat de meeste systemen zijn uitgevallen en dat het schip vast zit, maar ook voor een ernstige fout in het DNA-printsysteem. Er worden namelijk onophoudelijk mismaakte mensachtige monsters geprint. Hierdoor is de crew van zeven ook grotendeels om het leven gekomen. Het DNA-trucje is echter tegen de monsters te gebruiken en zodoende ben jij ook opnieuw geprint, nadat je gestorven bent! Je ziet dus al vroeg in het spel jezelf dood liggen. Dat is nog eens een makkelijke vorm van klonen.

Het spel heeft een eerste persoonsperspectief en een betrekkelijk gemakkelijke besturing. Veel objecten activeer je door naar een groene stip te kijken. Je kunt je aanvankelijk niet goed verdedigen, maar al snel kun je allerlei wapens vinden of produceren. Het spel bevat zowel slagwapens als vuurwapens en ook zijn er interessante bijzondere wapens en power ups te vinden. Tegenstanders kunnen je echter snel doodden, dus het is slimmer om veel te sluipen en om niet als een olifant rond te gaan stampen door het ruimteschip.

De grafische stijl van The Persistence is erg strak. Het detailniveau is misschien niet indrukwekkend en ook de monsters zien er niet echt sterk uit, maar het ruimteschip ziet er wel gelikt uit. Het geluid is minimalistisch, vooral bedoeld om de spanning op te wekken. De monsters zijn overal te horen en een stem geeft je wat context voor het verhaal mee. De controller vibreert alsof het je hartslag is. Toch is het spel niet enorm eng.

Het meest bijzondere aan The Persistence is wel de spelopbouw. Het ruimteschip is namelijk ingedeeld in vier verdiepingen met elk een eigen stijl. Elke verdieping is daarbij willekeurig gegenereerd. Wanneer je dood gaat, dan word je opnieuw geprint en kun je jouw nieuwe vorm voorzien van een aantal upgrades en daarna nogmaals proberen om het ruimteschip te redden. Elke keer als je een nieuwe poging doet, is de hele layout van het ruimteschip weer geschud en zijn er weer nieuwe spullen te verzamelen en nieuwe tegenstanders te vinden. Je bent dus als het ware terug bij af, ware het niet dat je zelf steeds sterker wordt, je het spel beter leert spelen en je op den duur ook op een hogere verdieping kunt starten. Het spel is bewust moeilijk en je zult dus vol moeten houden om het eind te kunnen zien.